Ali nació el 17 de enero de 1942 en Louisville, Kentucky. Hijo de Cassius Marcellus Clay y de Odessa O’Grady. Tuvo una hermana y cuatro hermanos. Se inició en el boxeo gracias a un oficial de policía de Louisville que también era también entrenador Joe E. Martin, que conoció cuando estaba furioso porque un ladrón le robó su bicicleta.
Cassius le dijo que iba a pelear con el ladrón. El oficial le recomendó que antes aprendiera a boxear. Tras ganar una pelea callejera se convenció de que era el más grande pugilista que había nacido en el mundo.
Durante cuatro años de carrera amateur fue entrenado por Chuck Bodak. Clay ganó seis títulos Kentucky Golden Gloves, dos títulos nacionales Golden Gloves, una título Amateur Athletic Union National, y la medalla de oro Amateur en los Juegos Olímpicos de 1960 en Roma. Su récord amateur fue de 100 victorias con cinco derrotas.
Su padre pintaba carteles y señales, su madre fue ama de casa. Aunque su progenitor era metodista, aceptó que su mujer, Cassius y su hermano menor, Rudolph, fueran bautistas. Sus abuelos paternos fueron John Clay y Sallie Anne; su hermana Eva declaró que Sallie era natural de Madagascar y aunque predomina su ascendencia afroamericana, también tiene ascendencia irlandesa, inglesa e italiana.
En sus primeras peleas profesionales mostró una increíble rapidez de manos y pies considerando su estatura de 1.88 metros y un peso de 85 kilogramos. Después de solo 20 combates profesionales venció a Sonny Liston convirtiéndose en el campeón mundial de su categoría.
La noche en que el boxeador Cassius Clay arrebató, en siete rounds, su cinturón al entonces campeón mundial de los pesos pesados, Sonny Liston. «¡Soy el más grande!, soy el más grande!», fue la frase con que el futuro Muhammad Alí oficializaría ese triunfo sobre el «Oso Feo», como llamaba burlonamente a su contrincante. Y la frase con que el deportista negro, elegido como uno de los más grandes del siglo XX, entró definitivamente en la historia de la cultura occidental.
Se convirtió al Islam en ese mismo año y adoptó el nombre de Muhammad Ali. En 1967 se negó a incorporarse al ejército alegando ser musulmán y por lo tanto objetor de conciencia. A Alí no le importó exponerse a un castigo de cinco años de prisión y 10 mil dólares de multa por negarse a servir en las Fuerzas Armadas. Acusado de desertor, las autoridades del boxeo declararon su título vacante.
Regresó al ring en 1970 y ganó dos peleas, pero perdió el combate por el título contra Joe Frazier en marzo de 1971. Ese mismo año el Tribunal Supremo de los Estados Unidos revocó su condena. Reapareció en 1974, venció a Frazier en enero y volvió a conquistar eltítulo de los pesos pesados al noquear al campeón, George Foreman, en octubre en Kinshasa, Zaire.
Cuatro años más tarde, en febrero de 1978, perdió el título ante Leon Spinks en Las Vegas,Nevada. Sin embargo en septiembre del mismo año consiguió recuperarlo al ganar a Spinks en un combate de 15 asaltos en Nueva Orleans, Luisiana. Retirado en 1979, volvió al año siguiente para retar a Larry Holmes en el campeonato mundial perdiendo ante su contrincante. Ali peleó por última vez el 11 de diciembre de 1981 en Nassau perdiendo contra Trevor Berbick.
Sus logros:
Campeón olímpico en 1960
Campeón de los Pesos Pesados: 1964-1974-1978
Peleas por el título: 25
Victorias: 22
Derrotas: 3
En los Juegos Olímpicos de Atlanta (1996) encendió la llama olímpica en el estadio.El 27 de julio de 2012, fue portador titular de la bandera olímpica durante las ceremonias de apertura de los Juegos Olímpicos de 2012 en Londres.